برای نخستین با درمان فوق‌العاده قدرتمند کریسپر روی یک انسان آزمایش شد

یکی از تطبیق‌پذیرترین اعضا خانواده ابزار ویرایش ژنی کریسپر برای نخستین بار در درمان انسانی مورد استفاده قرار گرفته است و به گزارش موسسه انجام دهنده این درمان، نتایج اولیه موفقیت آمیز بوده است.

این روش پیشرفته ویرایش ژنی به روش ویرایش پرایم معروف است و برای نخستین بار برای درمان نوجوانی مبتلا به یک بیماری اختلال ایمنی نادر مورد استفاده قرار گرفته است.
در میان ابزارهای پیشرفته‌ای که طی سال‌های اخیر برای ویرایش ژنوم انسان و سایر موجودات زنده توسعه یافته‌اند، فناوری‌ای نوظهور به نام «ویرایش پرایم» (Prime Editing) درخششی متفاوت دارد؛ روشی که برخی از پژوهشگران آن را «ویرایش ژنتیکی با دقت جراحانه» می‌نامند. این تکنیک نخستین‌بار در سال ۲۰۱۹ توسط دیوید لیو و همکارانش در مؤسسه برود (Broad Institute) معرفی شد و به سرعت به عنوان یکی از امیدوارکننده‌ترین ابزارهای نسل جدید خانواده کریسپر شناخته شد.

ویرایش پرایم با کریسپر-Cas9 کلاسیک که تاکنون در قلب بسیاری از پروژه‌های ژنتیکی بوده، از نظر ظرافت عملکرد تفاوت دارد.

برخلاف CRISPR-Cas9 سنتی که با استفاده از آنزیم Cas9 یک شکست دو رشته‌ای (Double-Strand Break) در DNA ایجاد می‌کند — فرآیندی که می‌تواند منجر به بروز خطاهای تصادفی و حتی بازآرایی‌های خطرناک کروموزومی شود — ویرایش پرایم مسیر ملایم‌تری را پیش می‌گیرد. در این روش، از نسخه‌ای اصلاح‌شده از آنزیم Cas9 به نام نیکاز (nCas9) استفاده می‌شود که تنها یکی از دو رشته DNA را برش می‌زند. این رویکرد احتمال بروز جهش‌های ناخواسته را به‌طور چشمگیری کاهش می‌دهد.

از سوی دیگر، RNA راهنمای این سامانه نیز پیچیده‌تر است. در حالی که سیستم کلاسیک با یک RNA راهنمای ساده (gRNA) عمل می‌کند، ویرایش پرایم از مولکولی پیچیده‌تر به نام pegRNA (prime editing guide RNA) بهره می‌برد که هم نقش هدایتگر را ایفا می‌کند و هم توالی ژنتیکی مورد نظر را در دل خود دارد. این RNA در همکاری با یک آنزیم رونوشت‌بردار معکوس (Reverse Transcriptase) که به nCas9 متصل است، امکان درج دقیق توالی جدید در محل مورد نظر را فراهم می‌سازد.

نتیجه این همکاری مهندسی‌شده، سیستمی است که می‌تواند با دقت بالا تغییرات متنوعی ایجاد کند: از تبدیل هرکدام از چهار باز نوکلئوتیدی به یکدیگر گرفته تا حذف یا درج توالی‌هایی به طول ده‌ها باز — آن هم بدون نیاز به ایجاد شکاف خطرناک در دو رشته DNA.

مقایسه تطبیقی نیز جالب است: در حالی که کریسپر کلاسیک برای اعمال تغییرات دقیق وابسته به مکانیسمی پرخطا و کم‌بازده به نام HDR است، ویرایش پرایم می‌تواند این تغییرات را به‌طور مستقل و با دقتی بالاتر اجرا کند. همچنین، برخلاف ویرایشگرهای بازی (Base Editors) که تنها قابلیت تبدیل‌های محدود (مانند C به T یا A به G) را دارند، ویرایش پرایم گستره‌ی بسیار وسیع‌تری از تغییرات ژنتیکی را ممکن می‌سازد.

هرچند هنوز پژوهش‌ها برای ارزیابی کامل عوارض جانبی و دقت بلندمدت این فناوری در جریان است، اما انتظار می‌رود که با حذف نیاز به شکست دو رشته‌ای، خطر جهش‌های خارج از هدف (Off-target effects) نیز به حداقل برسد.

حالا به نظر می‌رسد این روش نخستین نتایج درمانی موفق خود را بروز داده است.

محققان این درمان را برای اصلاح جهشی طراحی کردند که باعث بیماری گرانولوماتوز مزمن می‌شود،

گرانولوماتوز مزمن یک بیماری نادر و ژنتیکی در سیستم ایمنی بدن است که معمولاً در دوران کودکی خود را نشان می‌دهد. در این بیماری، نوع خاصی از سلول‌های ایمنی بدن به نام نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها نمی‌توانند میکروب‌ها را به‌طور مؤثر از بین ببرند، زیرا آنزیم‌هایی که باید مواد شیمیایی ضدمیکروبی تولید کنند به درستی عمل نمی‌کنند. نتیجه آن، ناتوانی بدن در مقابله با برخی باکتری‌ها و قارچ‌هاست که منجر به بروز عفونت‌های مکرر، شدید و گاه خطرناک می‌شود. این عفونت‌ها معمولاً ریه‌ها، پوست، غدد لنفاوی، کبد و دستگاه گوارش را درگیر می‌کنند. یکی دیگر از ویژگی‌های این بیماری، شکل‌گیری توده‌هایی از سلول‌های التهابی به نام “گرانولوما” در بافت‌های بدن است که می‌تواند باعث انسداد و اختلال عملکرد اندام‌ها شود. درمان این بیماری شامل استفاده بلندمدت از آنتی‌بیوتیک‌ها و داروهای ضدقارچ برای پیشگیری از عفونت، و در برخی موارد تزریق اینترفرون-گاما برای تقویت عملکرد سلول‌های ایمنی است. در موارد شدید یا مقاوم، پیوند سلول‌های بنیادی مغز استخوان می‌تواند یک گزینه درمانی قطعی محسوب شود، به‌ویژه اگر از فردی با سازگاری ژنتیکی بالا انجام گیرد.

پس از انجام این درمان روی بیمار و یک ماه پس از دریافت درمان، این نوجوان هیچ عارضه جانبی جدی‌ای را تجربه نکرده است و به نظر می‌رسد این درمان عملکرد یک آنزیم حیاتی را در دو سوم نوتروفیل‌های او احیا کرده است – با این مقدار سیستم بدنی او می تواند به فعالیت طبیعی خود بازگشته و بیمار را از مواجهه با خطرات ناشی از این بیماری دور نگاه دارد.

جدول زمانی فناوری کریسپر

این درمان از سوی شرکت بیوتکنولوژی پرایم مدیسین (Prime Medicine) در کمبریج، ماساچوست، صورت گرفته و نتایج آن در ۱۹ مه اعلام شده است با این وجود هنوز این نتایج در یک مجله علمی با داوری همتا منتشر نشده است.

به گزارش نیچر، آناریتا میسیو، که در موسسه ایماژین (Imagine Institute) در بیمارستان کودکان بیمار نِکِر (Necker Hospital for Sick Children) در پاریس به مطالعه ژن‌درمانی می‌پردازد و در این تحقیق مشارکتی نداشته است، می‌گوید: «هنوز برای دانستن اینکه آیا این درمان موفقیت‌آمیز بوده است یا خیر، خیلی زود است: بین شش ماه تا یک سال طول می‌کشد تا مطمئن شویم سلول‌های بنیادی ویرایش‌شده در حال رشد و تکثیر هستند.» او می‌افزاید، اما این یک رویکرد امیدوارکننده برای درمان یک بیماری دشوار است و نتایج قبلی پرایم مدیسین در موش‌ها دلگرم‌کننده بود. او می‌گوید: «آنها تلاش زیادی برای طراحی استراتژی کاملی کردند که در درازمدت بسیار کارآمد بود.»

نیاز به سرمایه‌گذار

علی‌رغم این نشانه‌های اولیه موفقیت، پرایم مدیسین همچنین اعلام کرد که این درمان، موسوم به PM359 را به تنهایی بیشتر توسعه نخواهد داد. این شرکت در بیانیه‌ای اعلام کرد: «پرایم مدیسین در حال بررسی گزینه‌هایی برای ادامه توسعه بالینی PM359 در خارج از شرکت است.»

دیوید لیو، زیست‌شناس شیمیایی در موسسه برود (Broad Institute) ام‌آی‌تی و هاروارد در کمبریج، ماساچوست، و یکی از بنیان‌گذاران پرایم مدیسین می‌گوید: «این تصمیم، واقعیت‌های تلخ توسعه درمان‌های ویرایش ژن برای بیماری‌های بسیار نادر را منعکس می‌کند.» او می‌گوید: «علم به اندازه‌ای پیشرفت کرده است که بسیاری از بیماران می‌توانند از این درمان‌های ویرایش ژن بهره‌مند شوند. اما این موضوع نه تنها به علم و فناوری، بلکه به اقتصاد نیز مربوط می‌شود.»

ویرایشگر ژن خود را ارتقا دهید

تنها درمان ویرایش ژن که در حال حاضر در بازار موجود است، یک درمان مبتنی بر CRISPR–Cas9 برای دو اختلال خونی، بیماری سلول داسی‌شکل و بتا تالاسمی است. هزینه این درمان بیش از ۲ میلیون دلار آمریکا برای هر دوز است و عرضه آن در ایالات متحده و بریتانیا با کندی مواجه شده است.

اما مجموعه‌ای از روش‌های بهبودیافته ویرایش ژنوم، گزینه‌های درمانی بسیاری فراتر از CRISPR–Cas9 کلاسیک را نوید می‌دهد. جوزف هاسیا، متخصص ژنتیک پزشکی در دانشکده پزشکی کِک (Keck School of Medicine) دانشگاه کالیفرنیای جنوبی در لس‌آنجلس می‌گوید: «این مانند ارتقای آیفون شماست. نسخه‌های جدیدی همواره در حال عرضه هستند و ابزارها دائماً در حال اصلاح و بهبود هستند.»

این داستانی امیدوار کننده برای آینده درمان‌های پزشکی است اما همزمان روایت تلخی از وضعیت جهان امروز ما است. در حالیکه علم به وعده خود برای رسیدن به راه‌هایی برای درمان دشوارترین بیماری‌ها عمل می‌کند اما به دلیل کمبود سرمایه گذاری این روند به کندی پیش می رود و در مواردی که به نتیجه رسیده است بسیاری از مردم توان انجام آن را ندارند.

این داستان زمانی دردناک تر می شود که ببینیم در پنج سال گذشته بودجه نظامی جهان بیش از هفت برابر مجموع بودجه صرف شده برای سلامت (درمان و تحقیق) بوده است.