درمان با سلولهای CAR T (گیرنده آنتیژن کایمریک)، که از سلولهای ایمنی خود بیمار برای مبارزه با سرطان استفاده میکند، بهعنوان یک روش قدرتمند برای درمان لنفوم و سایر سرطانهای خونی توسعه پیدا کرده است.
اما محققان برای تطبیق این درمان با تومورهای جامد—از جمله سرطانهای پروستات، پستان، ریه و تخمدان—که حدود ۹۰ درصد از کل موارد سرطان را تشکیل میدهند، با چالشهایی مواجه بودهاند.
اکنون، تیمی تحقیقاتی از مرکز جامع سرطان نورریس USC، در همکاری با City of Hope، یک سازمان ملی تحقیقات و درمان سرطان، راهحل امیدوارکنندهای یافته است.
محققان سلولهای CAR T را مهندسی کردهاند تا ترکیبی از دو پروتئین تولید کنند: سیتوکین اینترلوکین-۱۲ (IL-12)، که فعالیت ایمنی را تقویت میکند، و مسدودکننده لیگاند مرگ برنامهریزیشده ۱ (PD-L1)، یک مهارکننده چکپوینت ایمنی که مانع از خاموش شدن حمله ایمنی توسط سلولهای سرطانی میشود.
در مدلهای موشی سرطان پروستات و تخمدان، سلولهای CAR T اصلاحشده حملهای متمرکز را آغاز کردند و تومور را کوچک کردند بدون اینکه در سایر قسمتهای بدن سمیتی ایجاد کنند.
نتایج این مطالعه بهتازگی در مجله Nature Biomedical Engineering منتشر شده است.دکتر ساول پرایسمن، نویسنده ارشد این مطالعه، دانشیار گروه پزشکی دانشکده پزشکی کک دانشگاه USC و مدیر مؤسس مرکز تحقیقات ایمونوتراپی سلولی سرطان نورریس/دانشکده پزشکی کک، میگوید: «با طراحی سلولهای CAR T که هم IL-12 و هم مسدودکننده PD-L1 را بهصورت پروتئین ترکیبی آزاد میکنند، ما میتوانیم این درمان را ایمن و همچنین بسیار مؤثرتر کنیم، حتی در برابر تومورهایی که معمولاً در برابر درمان CAR T مقاوم هستند.»
این مطالعه که بهطور مشترک توسط بنیاد سرطان پروستات، وزارت دفاع و مؤسسات ملی سلامت تأمین مالی شده، بر سرطانهای تخمدان و پروستات متمرکز بود. اما محققان میگویند که یافتهها میتوانند بهطور گسترده برای سایر تومورهای جامد، از جمله سرطانهای دستگاه گوارش و مغز، قابل اعمال باشند.دکتر جان پی. موراد، استادیار پژوهشی در گروه پزشکی دانشکده پزشکی کک و نویسنده اول این مطالعه، اظهار داشت: «ما معتقدیم این استراتژی جدید میتواند تقویتکنندهای مؤثر برای درمانهای کنونی CAR T باشد و برای انواع مختلف سرطان قابل استفاده است.»حمله متمرکزدرمان با سلولهای CAR T شامل تغییر ژنهای سلولهای T بیمار، نوعی سلول «جنگنده» در سیستم ایمنی، است تا آنها را برای نابودی سرطان آماده کند. اما سرطانهای جامد چالشی ایجاد میکنند، زیرا محیط داخل و اطراف تومور نسبت به سلولهای T خصمانه است و مانع از حمله قوی آنها میشود.
محققان مدتهاست که IL-12، یک سیتوکین قدرتمند که میتواند سلولهای T را دوباره فعال کرده و محیط تومور را به نفع سیستم ایمنی تغییر دهد، بهعنوان راهحل بالقوه در نظر گرفتهاند. اما استفاده از IL-12 بهتنهایی میتواند در سایر نقاط بدن سمیت خطرناکی ایجاد کند. برای حل این مشکل، تیم USC-City of Hope راه هوشمندانهای برای افزایش IL-12، اما فقط در منطقه نزدیک به تومور، پیدا کرد.برای متمرکز نگه داشتن IL-12 بر تومور و جلوگیری از عوارض جانبی مضر در جاهای دیگر، محققان سلولهای CAR T را مهندسی کردند تا IL-12 را با اتصال به مسدودکننده PD-L1 به تومورهای جامد هدایت کنند، نوعی مهارکننده چکپوینت ایمنی. بسیاری از سرطانها با فعال کردن «چکپوینتها»، سیگنالهایی که به سلولهای T دستور میدهند حمله را کند یا متوقف کنند، از سیستم ایمنی فرار میکنند. PD-L1 یکی از این چکپوینتهاست و تومورها اغلب PD-L1 را بهطور طبیعی یا زمانی که سلولهای CAR T فعالشده را تشخیص میدهند، افزایش میدهند.
وقتی تومورها سطح PD-L1 را بالا میبرند، مسدودکنندههای PD-L1 بهطور طبیعی در آن منطقه تجمع میکنند. با اتصال IL-12 به مسدودکننده PD-L1، محققان اطمینان حاصل کردند که IL-12 مستقیماً به محل تومور تحویل داده میشود و پاسخ ایمنی را در آنجا تقویت میکند، در حالی که عوارض جانبی در سایر قسمتهای بدن، که سطح PD-L1 در آنها پایین است، به حداقل میرسد.محققان سلولهای CAR T اصلاحشده را در کشتهای سلولی و مدلهای موشی آزمایش کردند و دریافتند که این سلولها در کوچک کردن تومورهای تخمدان و پروستات بسیار مؤثر هستند. این رویکرد توانایی سلولهای T برای نفوذ به تومورها را افزایش داد و محیط اطراف را کمتر خصمانه کرد. همچنین ایمن بود و سمیت ناچیزی در سایر نقاط بدن ایجاد کرد، که آن را به درمانی جذاب برای انتقال به بیماران تبدیل میکند.کاربرد گستردهفراتر از سرطانهای تخمدان و پروستات، این یافتهها ممکن است برای طیف وسیعی از سرطانهای جامد مرتبط باشند.
تیم تحقیقاتی اکنون این رویکرد را در سرطان پانکراس آزمایش میکند و قصد دارد بهزودی به سرطانهای روده بزرگ و مغز گسترش دهد.دکتر پرایسمن، که همچنین دارای کرسی وقفی نورمن و مری پاتیز در تحقیقات سرطان در دانشکده پزشکی کک است، میگوید: «هیچ دو سرطانی یکسان نیستند، بنابراین هر کدام باید بهعنوان یک رویکرد بالینی بالقوه آزمایش و تأیید شوند. اما این درمان جدید میتواند کاربرد گستردهای داشته باشد، زیرا اکثر تومورهای جامد محیطی اطراف خود ایجاد میکنند که سیستم ایمنی را تضعیف میکند، و ما با این استراتژی از این ویژگی بهرهبرداری میکنیم.»محققان قصد دارند این تکنیک را ظرف یک تا دو سال آینده به آزمایشهای بالینی منتقل کنند.این رویکرد همچنین ممکن است فراتر از سلولهای CAR T مفید باشد و بهطور بالقوه به مهندسی سایر سلولهای اثرگذار ایمنی—سلولهای «جنگنده» سیستم ایمنی که مستقیماً به سرطان حمله میکنند—مانند لنفوسیتهای نفوذکننده به تومور و سلولهای T گیرنده آنتیژن کمک کند.
